作者：雷永芳a，刘虹b，张青松b，陈镇燕c，张冬林a

（华中科技大学同医院a.Ⅰ期临床试验研究室，b.饮食中心，c.临床营养科，湖北武汉）

来源：中国新药与临床杂志年3月，第37卷第3期

摘要:制定合理的标准食谱，可以减少因为饮食导致的不良事件的发生，提高受试者的依从性，保障药物临床试验的质量。本中心研究者与营养师、配餐师调研影响标准餐的因素，力争在不影响药物临床试验研究并让受试者有较好的进餐感受的前提下，建立药物Ⅰ期临床试验的标准餐。

关键词:研究者-受试对象关系；临床试验，Ⅰ期；营养政策

目前Ⅰ期临床试验研究基地承接的项目主要包括Ⅰ期药物临床试验和生物等效性试验，招募的受试者一般为18周岁及以上的健康成年人。为了使试验研究标准化，减少试验药品本身之外的其他因素的影响，受试者住院期间，需要按试验要求在指定的时间摄取指定的食物，不摄取除此以外的饮食。

住院时间根据药物性质及试验目的的不同而不同，短期项目一到两日，长期项目可长达几十日。因此，住院期间合理饮食非常重要：一方面，可以排除饮食对试验的干扰；另一方面，可以提高受试者住院期间的依从性。本文初步探讨Ⅰ期临床试验健康受试者的标准餐（不包括高脂餐）的建立，以期为Ⅰ期临床试验的综合管理提供参考。

影响标准餐建立的因素与分析

1健康饮食与能量需求

合理的饮食是健康的基础，《中国居民膳食指南（）》[1]（下文简称指南）中特别推荐：（1）食物多样，谷类为主；（2）吃动平衡，健康体重；（3）多吃蔬果、奶类、大豆；（4）适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉；（5）少盐少油，控糖限酒。

根据指南推荐，我们在制定食谱的时候，结合所在地饮食习惯推荐主食以谷类为主；由于受试者住院期间在病房的活动有限，运动不足，属于“轻”活动水平，能量摄入不能太高，饮食不能油腻，否则多余的能量就会在体内以脂肪的形式储存下来，反而不利于健康。但是受试者住院期间可能需要接受采血，特别是药动学试验，采血点较多，需要通过食物摄入补充能量。以男性为例，结合指南中的中国男性能量需要量来看，大于等于18周岁的健康男性，“轻”活动水平的男性平均每日能量摄入范围在~kJ（~kcal），“中”活动水平的男性平均每日能量摄入范围在~kJ（~kcal），因此，我们制定食谱时每日总热量规定为kJ（kcal），既可以满足受试者人体正常能量需求，又可以避免过多能量摄入。并提醒受试者不可长期卧床休息，适当在病区走动，尽量做到吃动平衡。

蔬菜水果是平衡膳食的重要组成部分，奶类营养成分比较全面，豆类含有优质的蛋白质等营养成分，因此，在制定食谱中，每日都应给予牛奶、不同品种的蔬菜和豆制品。鱼、禽、蛋和瘦肉富含优质蛋白质、脂溶性维生素和B族维生素等，在制定食谱的时候每日应给予适当的鱼、禽、蛋或瘦肉，避免烟熏和腌制肉制品。食盐是食物烹饪中的主要调味料，但是食盐摄入过多可能导致血压升高，烹饪油中脂肪含量较高，过多摄入脂肪会增加各种慢性病患病的风险，指南中建议成人每日食盐不超过6g，每日烹调油25~30g，考虑到我国居民长期高盐、高油饮食习惯，为了提高受试者的依从性，饮食食谱中我们规定，每日食盐量为6g，油量为30g，可以适当给予姜、葱、胡椒和味精等调味品，烹饪以煮、炖、煨和炒为主，既可以避免食物中的营养素被破坏，又可以减少油的摄入。摄入糖过多也不利于身体健康，在制定食谱时我们尽量避免开具含糖较多的食品。有些人对酒精过敏，微量饮酒就可能出现头晕、恶心、出冷汗等不良反应，乙醇可以诱导肝脏微粒体乙醇脱氢酶系和乙醇过氧化氢酶系，加速某些药物在体内的代谢转化，并且乙醇可扩张血管，引起不良反应发生[2]，影响临床试验中试验药物不良反应的观察。因此，在菜谱选择时，应避免使用含酒精的食物，尽量不用料酒等作料。

2影响药物代谢的饮食

临床上约90%的药物通过细胞色素P（CYP）酶代谢，受食物影响较多的酶亚型主要有CYP3A4、CYP2C、CYP2E1、CYP1A2和CYP2D6。CYP3A4是肝脏CYP酶系中最重要的成分，临床上约50%的药物通过该酶代谢，葡萄柚是CYP3A4的强效抑制剂，可以影响很多药物的代谢。另外，食材中常见的大豆、含黄酮类化合物的果蔬、辣椒、大蒜、甘蓝、洋葱、蜂蜜、炭烤食物对CYP酶都有不同程度的抑制或诱导作用[3]。抑制代谢酶作用，可导致试验药物血药浓度增加，毒性增加，诱导代谢酶作用，可加快试验药物的代谢，不管是抑制还是诱导作用均导致试验药物药动学参数发生变化，菜谱选择时以及烹饪过程中佐料的添加都应注意避免挑选该类食材和佐料。

黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸代谢的共同中间产物，最终被代谢为尿酸。甲基黄嘌呤以咖啡因、茶碱和可可碱最常见，多存在于咖啡、茶、可乐、巧克力和功能饮料中。他们有不同程度的兴奋中枢神经、兴奋呼吸、兴奋心脏、扩张血管、松弛平滑肌、利尿等作用，可引起呼吸参数改变、胃肠道紊乱、头痛、心动过速和心律失常等[4]，试验期间摄入可影响试验药物不良反应的观察。长期摄入黄嘌呤类化合物，可在体内产生蓄积，可引起肝脏、肌肉、肾脏和胃肠道功能紊乱，富含黄嘌呤类化合物的食物是最常见的可以诱导CYP1A2活性的食物[3]，可影响试验药物在体内的代谢。因此，欧洲药品评估局（EMEA）生物等效性研究指南年版[5]也指出在试验研究前一段时间和试验期间严禁摄取一些可能影响循环、胃肠道、肝脏或肾脏功能的饮食（例如酒精或者含有黄嘌呤的饮品或葡萄柚汁），版中国药典[6]指导原则“”也指出受试者在试验开始前一段适当时间（一般规定为服药前1周内）以及试验期间，应该远离可能与血液循环，胃肠道，肝、肾功能相互作用的饮食，其中就包括黄嘌呤类饮食、葡萄柚汁等。在建立标准食谱时食材选择要考虑以上影响，减少可变因素带来试验的误差。

3高蛋白、高嘌呤饮食

研究显示高蛋白、高嘌呤饮食可以影响血尿酸水平，促进高尿酸血症的发生。大量进食肉类和海鲜是高尿酸血症的危险因素，而富含嘌呤的蔬菜和高尿酸血症的发生没有显著关联[7]。药物临床试验研究期间会对受试者进行实验室检查，包括血尿酸检查，特别是受试者在研究结束时进行的出组体检，如果血尿酸升高（入住时血尿酸正常），很容易被研究者判断为与药物有关的不良事件，而如果是饮食因素导致的血尿酸升高，则可能造成误判。

因此，制定食谱时注意调整饮食结构，在保证身体所需肉类饮食外，限制动物内脏和海鲜类高蛋白、高嘌呤饮食摄入，降低高尿酸血症的风险，以免影响临床试验中实验室检查指标的判断。另外，不必特别限制富含嘌呤的蔬菜类（如豆类）摄入。

4饮食禁忌

我国作为中医药大国，食材可选择范围较广，中医认为“药食同源”，食物也像药物一样有性味归经，在食材选择上不得不注意中医饮食禁忌中有一个很重要的概念“发物”。“发物”类似于现代医学中可以引起变态反应性疾病的食物，可能诱发某些疾病，影响药物临床试验的科学性。常见的发物主要有食用菌类（蘑菇、香菇等）、海腥类（带鱼、黄鱼和虾等）、蔬菜类（竹笋、南瓜、韭菜和菠菜等）、禽畜类（公鸡、鸡翅、鸡爪等）等[8]。“发物”也是食物，对于大多数人来说不会产生副作用，但是对于特殊体质的人可能引发一些不适。为了保障药物临床试验的严谨性，避免不必要的意外事件发生，在食材选择上应慎用这些“发物”。

5调味品的选择

调味品在菜肴烹饪过程中占有不可或缺的地位，如果严格控制调味品的摄入，仅仅只加油和盐，很多菜肴口感很差，难以下咽，会严重影响受试者饮食过程中的顺应性，比如，可能出现有些受试者拒绝饮食，或仅仅吃几口充饥。以上这些情况一方面影响受试者身体健康，另一方面造成受试者饮食不统一，可能带来与研究药物无关的不良事件发生。因此，我们认为药物临床试验的标准餐烹饪过程中应该适当加入调味品，但是，为了减少标准餐对药物临床试验的影响，应尽量少用有可能影响药物代谢酶活性、有刺激性和嘌呤含量较高等可能影响药物临床试验的调味品，比如大蒜、辣椒、胡椒、鸡精等，可适当使用豆瓣酱、酱油和醋。烹饪前适当注意折算调味品中盐的含量和食盐的使用量。

本中心标准餐建立的方法和经验

1标准餐的制定流程

Ⅰ期临床试验研究室相关工作人员向临床营养科医师（以下简称营养师）提出营养处方申请，并告知可能影响药物临床试验的食物因素。拿到营养师开具营养处方后交由饮食中心的配餐师根据处方进行配餐，并告知临床试验标准餐食材选择上的一些注意事项。标准餐食谱由营养师、配餐师和Ⅰ期工作人员三方确认后交由饮食中心营养食堂备案，并按照该食谱进行烹饪。

2本中心标准餐方案

营养师在制定营养处方时只规定食物的热量和脂肪含量，以及试验用餐中，蛋白、糖类和脂肪的热量比例。营养处方详见表1，其中的重量均为生重。

配餐师结合本试验地点的饮食习惯、配餐习惯以及根据可能对药物临床试验产生影响的食材因素，选择食物组成营养处方。配餐师选择的菜谱早餐以牛奶、煮鸡蛋、水饺、青菜鸡蛋炒粉等本地常见品种为主，中餐和晚餐也选择本地区常见家常菜，如清炒苦瓜、炒苕尖、鸡块烧冬瓜、肉末豆腐、莴苣肉丝、土豆烧牛肉、排骨烧萝卜、黄瓜鸡丁、家常豆腐、红烧鱼块、炒大白菜秧等。

3受试者饮食反馈

对食用标准餐后的24名受试者进行调查，结果显示该标准餐能够得到75%受试者的认可，有个别菜品受试者普遍不喜欢吃，比如炒苕尖、清炒苦瓜和炒大白菜秧等。Ⅰ期临床试验研究室工作人员将此情况反馈给配餐师进行菜谱的重新调整，替换成番茄炒鸡蛋、醋溜土豆丝和烧西兰花等。再对另外24名受试者食用调整标准餐后进行调查，87.5%的受试者对标准餐较满意。

4饮食方案实施过程中的问题

考虑到配餐时购买的牛奶是市场常见的盒装奶，一瓶mL，因此处方中也规定的是mL，并没有完全按照膳食指南中推荐的g奶及奶制品。由于试验期间受试者除了标准餐外不能给予其他饮食，标准餐选择中餐形式，没有提供水果，因此蔬菜类含量相应增加，以保障类似营养素的摄入。因为试验标准餐比中国人群中的常规饮食清淡，能选择的佐料种类少，受试者反馈个别菜式不合口味，比如炒苕尖，受试者普遍反映“像在吃草”的感觉，我们将此类菜谱进行了更替。为了满足大部分人的口味，菜谱选择以家常菜为主，并尽量选择一年四季基本上都能买到的食材。

很多植物成分与CYP存在相互作用，特别是黄酮类化合物，如高良姜素、芹菜素和黄芩素等[9]，然而很多食材中都含有黄酮类化合物，并且黄酮类化合物具有很多营养保健作用，所以食谱选择上要尽量避免使用药食同源的食材[10]。

配餐师根据营养处方将周一到周日每日三餐具体食谱确定，以便订餐时营养食堂提前准备食材，并方便药物临床试验控制每周期试验食谱保持一致。由于每个地区饮食习惯不同，所以文中没有提供一周食谱的详情。

综上所述，研究标准餐的营养搭配和菜谱选择，一方面可以提高受试者进餐感受，减少与药物无关的不良事件，提高受试者的依从性；另一方面给受试者提供必要的营养支持，符合伦理要求，可促使研究项目顺利进行，保证研究质量。

参考文献（略）